隨著對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和研究技術(shù)的飛速發(fā)展,近年來生物制劑已被廣泛應(yīng)用于RA的治療。在本次EULAR會(huì)議上,這一領(lǐng)域也是眾多學(xué)者關(guān)注的臨床及基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)。除已用于臨床的幾種生物制劑外,又有不少新的劑型進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段,本文一并進(jìn)行簡要介紹。
TNF-α拮抗劑
目前已上市的TNF-α拮抗劑有3種,分別為英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)。近年有多項(xiàng)多中心大樣本臨床研究著眼于評(píng)估TNF-α拮抗劑與甲氨蝶呤(MTX)等改善病情抗風(fēng)濕藥物(DMARD)聯(lián)合治療的療效和安全性。本次會(huì)議上,不少大會(huì)報(bào)告和論文涉及這些臨床研究的最新進(jìn)展。
BeSt研究是一項(xiàng)評(píng)估4種不同方案治療早期活動(dòng)性RA療效的隨機(jī)臨床研究,其中一組初始治療即采用英夫利昔單抗聯(lián)合MTX。Biji等在會(huì)議上報(bào)告了該組的觀察結(jié)果。在治療后3年,有53%(64/120例)患者已停用英夫利昔單抗(平均停用26個(gè)月)而病情穩(wěn)定,其中27%(17/64例)還停用了其他抗風(fēng)濕藥物。研究者認(rèn)為這些結(jié)果提示,初始治療選用英夫利昔單抗聯(lián)合MTX可能延緩早期RA的病程進(jìn)展。
TEMPO研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲的多中心全球性研究,旨在觀察依那西普與MTX聯(lián)合應(yīng)用的療效。前3年的研究已證明依那西普聯(lián)合MTX治療具有阻止關(guān)節(jié)破壞的作用。本次會(huì)議上Heijde等報(bào)告了在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的進(jìn)一步研究的結(jié)果。他們對(duì)完成TEMPO研究的227例患者進(jìn)行了后續(xù)觀察,將原來兩組單藥治療的患者均改為兩藥聯(lián)用,觀察一年,發(fā)現(xiàn)患者疾病活動(dòng)度得到進(jìn)一步改善,這也再次肯定了兩藥聯(lián)用的療效。
ReAct研究是一項(xiàng)評(píng)估阿達(dá)木單抗治療活動(dòng)期RA的開放性多中心臨床研究。 Burmester等在會(huì)議上報(bào)告了該研究的最終分析結(jié)果,他認(rèn)為阿達(dá)木單抗能使RA主要療效指標(biāo)得到顯著改善和維持。Navarro-Sarabia等分析了該研究中來自不同國家的患者資料,認(rèn)為阿達(dá)木單抗的這一作用無地域差異。Mariette等的分析則表明阿達(dá)木單抗與不同的DMARD聯(lián)用均有良好效果和耐受性,其療效不受DMARD類型的影響。Bombardieri等也在會(huì)議上報(bào)告了他們的分析結(jié)果,認(rèn)為阿達(dá)木單抗對(duì)TNF-α拮抗劑反應(yīng)不佳的患者也有良好療效,但曾接受過TNF-α拮抗劑治療的患者嚴(yán)重感染的發(fā)生率高于未用過TNF-α拮抗劑的患者。完成ReAct研究之后的患者又納入了ReAlise研究,該研究旨在觀察阿達(dá)木單抗長期使用的療效和安全性。Burmester等的研究結(jié)果顯示,阿達(dá)木單抗長期使用(平均治療502天)仍然比較安全,不良反應(yīng)無明顯增加。
Dixon等的研究表明,接受TNF-α拮抗劑治療的患者,其心肌梗塞、腦血管意外的發(fā)生率低于接受DMARD治療的患者,這可能與TNF-α拮抗劑能降低炎癥指標(biāo)有關(guān)。
目前,TNF-α拮抗劑對(duì)RA的治療效果已得到公認(rèn),大多數(shù)研究也表明患者對(duì)TNF-α拮抗劑耐受性較好,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低。這將使TNF-α拮抗劑在RA治療中應(yīng)用更為廣泛。
CD20靶向生物制劑
在本次會(huì)議上醫(yī)生們對(duì)利妥昔單抗(rituximab)、TRU-015、HuMax-CD20三種CD20靶向生物制劑,在RA中的應(yīng)用也進(jìn)行了報(bào)告與交流。
利妥昔單抗是鼠/人嵌合型抗CD20單克隆抗體,多項(xiàng)研究表明利妥昔單抗聯(lián)合MTX能延緩RA的骨質(zhì)破壞。Cohen等驗(yàn)證了對(duì)一種或多種TNF-α拮抗劑反應(yīng)不佳的活動(dòng)性RA患者,使用利妥昔單抗聯(lián)合MTX治療的有效性和安全性,這一為期兩年的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)表明,該聯(lián)合方案能使患者的臨床癥狀明顯緩解;Tak等進(jìn)行的拓展性開放試驗(yàn)則表明,重復(fù)使用利妥昔單抗能使TNF-α拮抗劑反應(yīng)不佳的患者生理功能和生活質(zhì)量持續(xù)改善,并且不良反應(yīng)無明顯增加。
Breedveld對(duì)利妥昔單抗的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究,結(jié)果表明利妥昔單抗的藥代參數(shù)不受聯(lián)用的MTX或環(huán)磷酰胺(CTX)的影響,外周血B細(xì)胞清除水平與利妥昔單抗起效和持續(xù)時(shí)間無明顯關(guān)聯(lián),提示應(yīng)通過疾病活動(dòng)度而非外周血B細(xì)胞水平來判斷利妥昔單抗的給藥間隔。
TRU-015是另一種針對(duì)CD20的新型生物制劑,屬于小分子免疫治療藥物(SMIP)。TRU-015在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)能有效清除B細(xì)胞。Burge等進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)顯示,RA患者能良好耐受TRU-015,但需要更多的研究論證該藥的療效和安全性。
HuMax-CD20也是一種新型生物制劑,它針對(duì)的是B細(xì)胞CD20分子上的一個(gè)新抗原表位,在非霍奇金淋巴瘤的治療中被觀察到它能持久有效地清除B細(xì)胞,不良反應(yīng)少。目前正在進(jìn)行I/II期臨床研究,以了解該藥對(duì)RA的療效和安全性。初步結(jié)果令人振奮,但還需要進(jìn)一步的觀察。
Abatacept
Abatacept即CTLA-4Ig。該制劑能選擇性抑制T細(xì)胞活化。目前有多項(xiàng)研究觀察該藥對(duì)RA的治療效果和安全性。
AIM研究是在MTX反應(yīng)不佳的患者中進(jìn)行的長期臨床試驗(yàn)。Genant等在會(huì)議上公布的最新研究數(shù)據(jù)表明,Abatacept能夠持續(xù)延緩關(guān)節(jié)破壞。與應(yīng)用一年者相比,用藥兩年時(shí)的效果更加顯著。這一結(jié)果使部分MTX反應(yīng)不佳的RA患者有了新的希望。
ATTAIN研究旨在觀察TNF-α拮抗劑療效不佳的RA患者對(duì)Abatacept的反應(yīng)性。前6個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照雙盲研究表明,Abatacept能明顯緩解RA患者病情,改善生理功能。Siblia等在會(huì)議上報(bào)告了他們進(jìn)行的為期1年的擴(kuò)展開放性研究結(jié)果。他們觀察到該藥治療效果能長時(shí)間維持,這為TNF-α拮抗劑反應(yīng)不佳的患者提供了新的治療策略。
此外,Moerland等對(duì)近期進(jìn)行的幾項(xiàng)大樣本隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)和拓展性開放試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)Abatacept具有較好的耐受性,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但Abatacept聯(lián)合TNF-α拮抗劑治療的患者感染發(fā)生率較高,因此研究者不推薦Abatacept聯(lián)用TNF-α拮抗劑,并認(rèn)為全面評(píng)估該藥的安全性還有待于更長時(shí)間的追蹤觀察。
其他生物制劑
Anakinra是人重組白介素-1受體拮抗劑。Bombardier等正在進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究。目前的觀察表明,接受Anakinra治療的活動(dòng)性RA患者在治療后3個(gè)月臨床癥狀就有改善,治療后6個(gè)月癥狀已有明顯改善。
ACZ885是人源化抗白介素-1β受體抗體。I/II期臨床試驗(yàn)顯示ACZ885對(duì)部分MTX反應(yīng)不佳的活動(dòng)性RA患者有一定療效,也能被良好耐受。
Tocilizumab即MRA,是人源化抗白介素-6受體抗體。Nishimoto等進(jìn)行了為期24周的雙盲試驗(yàn),觀察對(duì)MTX反應(yīng)不佳的活動(dòng)性RA患者單用tocilizumab的療效和安全性。他們發(fā)現(xiàn)tocilizumab能顯著改善患者癥狀和體征,耐受性好。Yokota等進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)表明,tocilizumab對(duì)不能耐受常規(guī)治療或反應(yīng)不佳的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sJIA)療效和耐受性均良好。
AMG714是人源化抗白介素-15受體抗體。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示AMG714對(duì)一種或多種DMARD反應(yīng)不佳的活動(dòng)性RA患者有良好的療效,其不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)。
TACI-Ig是一重組融合蛋白,由TACI受體,即跨膜活化分子和鈣調(diào)蛋白相互作用分子的胞外部分和人免疫球蛋白(Ig)的Fc 段連接而成,能與TNF家族的細(xì)胞因子BLyS 和APRIL 結(jié)合,從而影響B(tài)細(xì)胞增殖分化。一項(xiàng)國際性隨機(jī)對(duì)照雙盲研究表明,TACI-Ig對(duì)中到重度RA患者有良好的療效,耐受性亦較好。
總的說來,生物制劑在RA的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用,但是,各種制劑適應(yīng)證以及不良反應(yīng)等因人而異,因此,還需要在臨床實(shí)踐中遵循個(gè)體化用藥原則。
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