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　　硬皮病的病因不明,可能與遺傳,免疫,環(huán)境,血管病變及膠原改變等綜,因素相關(guān)。
（一）免疫異常
　　硬皮病是一種自身免疫性疾病，常和其他系統(tǒng)性或器官特異性自身免疫病重疊，最常見的有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多肌炎，但也包括類風濕關(guān)節(jié)炎，干燥綜合征；器官特異性自身免疫病如橋本甲狀腺炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化。多數(shù)這種硬皮病患者存在伴發(fā)疾病的臨床特征和特異性的實驗室異常，但不足以診斷第二種疾病。
（二）血管異常
　　硬皮病有廣泛的血管病變，包括中動脈、小動脈、微動脈和毛細血管，偶有累及大動脈，使皮膚、胃腸道、肺、心、腎和指趾端動脈均受累，所以有人認為硬皮病是一種血管內(nèi)皮病變的結(jié)果，即原發(fā)的血管損害為明顯的內(nèi)膜增生，細胞在其后中呈同心圓狀排列，稱內(nèi)皮細胞纖維粘液性變。硬皮病的血管表現(xiàn)包括早期水腫階段，雷諾現(xiàn)象，毛細血管擴張，毛細血管異常和廣泛的多系統(tǒng)血管疾病。Fleischmajer等用電鏡檢查發(fā)現(xiàn)，硬皮病患者毛細血管最早的改變是內(nèi)皮細胞之間出現(xiàn)大的裂隙，這些裂隙可使血漿外滲到細胞外基質(zhì)中，從而在特征性纖維化期之前引起早期水腫。在裂隙發(fā)生之后，細胞腫脹，繼而破壞，細胞器被釋放到管腔內(nèi)，結(jié)果引起毛細血管阻塞。這種反復的內(nèi)皮細胞的破壞引起了基板的復制，每一基板層相當于一個內(nèi)皮細胞再生的殘余物。
（三）膠原代謝異常
　　無論是形態(tài)學和生化學均提示硬皮病患者皮膚和內(nèi)臟纖維化均是膠原組織過度增生的結(jié)果。硬皮病臨床上最顯著的特征是皮膚增厚和嚴重變硬。皮膚結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性幾乎完全依賴于纖維膠原蛋白，膠原的質(zhì)和量的改變引起硬皮病的癥狀和體征。硬皮病患者，皮下組織和汗腺周圍組織的脂肪被膠原所代替。Fleischmajer指出在光學顯微鏡下檢查，由于束間間隙縮小，真皮顯示緊密的結(jié)締組織和膠原呈粗大的束狀，毛狀體染色著色正常，而皮下脂肪的玻璃樣變的結(jié)締組織毛狀體染色輕度著色，呈細纖維組成，兩者可以鑒別。
　　電鏡下，真皮上部為緊密集結(jié)的膠原原纖維。正常情況下，這些原纖維直徑為900~1100?，橫紋周期為640 ?。在真皮下部和皮下組織里含有大量的，纖細的膠原原纖維，直徑為200~400 ?，橫紋周期正常。還有一些呈雙分布的區(qū)域，其原纖維直徑為350~950 ?。在脂肪小梁里，除直徑為200~400 ?的原纖維外，還有一些界限清楚、直徑100 ?、無明顯橫紋周期的原纖維區(qū)，因此在真皮上部可見到由正常的成熟膠原組成的區(qū)域，而真皮下部和皮下組織則由未成熟的膠原所取代。
　　實驗證明，在皮下組織的玻璃樣變區(qū)域里，大量的成纖維樣細胞攝取大量的3H脯氨酸。這一發(fā)現(xiàn)同電鏡下所見的相關(guān)性，說明皮下組織的成纖維細胞參與合成膠原，因為脯氨酸是結(jié)合在蛋白質(zhì)上，而不是結(jié)合在膠原上。
　　硬皮病患者盡管膠原的濃度是正常的，但膠原有凈增并與皮膚的增加直接成正比。凈增可能是由于成纖維細胞合成膠原的速度加快。主要因為菌1、脯氨酸水解酶的活性增加，2、從硬皮病患者所得的活檢同正常對照所得的活檢相比，其皮膚膠原中放射性脯氨酸的結(jié)合和有效放射性的羥脯酸的合成加速。
　　膠原凈增的另一原因可能是產(chǎn)生膠原速度正常的成纖維細胞，其負反饋機制有缺陷。這就說明了盡管膠原產(chǎn)生的速度正常，但膠原蛋白仍然凈增。
　　Perlish發(fā)現(xiàn)，來源于受累部位的成纖維合成膠原的速度等于或小于從鄰近的未受累部位的成纖維細胞。顯然，在硬皮病患者，成纖維細胞膠原合成的速度有差異。有人認為硬化中心部位細胞可能無活性或代謝受到抑制，這些細胞不能合成蛋白事膠原而邊緣的細胞則有合成膠原的合性，這樣就可解釋病變活動時，斑塊直大的原因。
　　有人還證明受累真皮下部的成纖維細胞積聚膠原比受累真皮上部的成纖維細胞明顯增多，作者認為成纖維細胞合成膠原速度的不同與硬皮的不同與硬皮病期有關(guān)，或與5-羥色胺有關(guān)，因為類癌綜合征患者常發(fā)生腹膜后組織、肺、胸膜及心肌纖維化，同時有5-羥色胺代謝障礙。Houpt發(fā)現(xiàn)硬皮病患者有色氨酸代謝異常，尿中犬尿酸原，羥犬尿酸原，犬尿酸及N-a-乙酰犬尿酸原排泄增加，系癌者缺乏犬尿酸原羥化酶所致，也有人認為與組織內(nèi)鎂離子缺少有關(guān)，因為色氨酸代謝所需的酶是由鎂離子激活的。
（四）遺傳
　　雖然硬皮病的原因不明，但近年的研究提示許多硬皮病的不同抗休，臨床亞型與免疫遺傳相關(guān)。在硬皮病的第一代親屬中，MHCⅡ型表達增強，例如HLA-DR1、DR3、DR5與硬皮病相關(guān)，據(jù)報道，抗局部同分異構(gòu)酶（ScL-70）與HLA-DR5和抗著絲點抗體與HLA- DR1有關(guān)，提示HLA-分型與硬皮病的自身抗體和臨床亞型相關(guān)。而DR3代表肺纖維化發(fā)生率升高，DR52與廣泛性皮膚硬化有關(guān)，B8與DR3的患者神經(jīng)系統(tǒng)受累率升高，提示DR3、DR52和B8代表病情較重。