| 日期：
2006
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10
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17
作者：
來源：
放心醫(yī)苑
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順鉑是一種常用的化療藥物，具有腎毒性。但是到目前為止，順鉑選擇性殺傷腎近端小管細(xì)胞的機制尚不明確。最近，小鼠和大鼠的研究表明順鉑的腎毒性可被阿西維辛或（aminooxy）乙酸阻斷，這些酶抑制劑與阻斷許多腎毒性鹵化烯烴代謝活性的抑制劑相似。
美國維吉尼亞大學(xué)健康科學(xué)中心細(xì)胞生物學(xué)部的Townsend DM及其同事假設(shè)：順鉑在腎臟內(nèi)被激活，通過活化鹵化烯烴相同的途徑代謝為毒性代謝產(chǎn)物。隨著谷胱甘肽共軛物的形成，順鉑被激活。谷胱甘肽共軛物被代謝為半胱氨酰－甘氨酸共軛物、半胱氨酸共軛物，最后形成一反應(yīng)性硫醇。
在這項研究中，科研人員將融合的單層LLC-PK(1)細(xì)胞與臨床濃度相當(dāng)?shù)捻樸K或順鉑共軛物接觸3小時。在72小時測定細(xì)胞的存活性。他們觀察了γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和半胱氨酸-S共軛物β-裂解酶在順鉑共軛物代謝中的作用。
他們預(yù)先將順鉑與谷胱甘肽、半胱氨酰－甘氨酸或N－乙酰－半胱氨酸培養(yǎng)，促使順鉑裂解酶的自發(fā)形成，從而增加順鉑對LLC-PK(1)細(xì)胞的毒性。
對GGT活性的抑制研究表明，GGT是順鉑－谷胱甘肽共軛物毒性所必需的。抑制半胱氨酸-S共軛物β-裂解酶的活性可減少各種順鉑共軛物的毒性。
Townsend等總結(jié)認(rèn)為，這些資料表明順鉑在腎近端小管細(xì)胞的代謝是其腎毒性的基礎(chǔ)。這一通路的闡明將為抑制順鉑腎毒性提供新的靶點。 |
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