| 人α－防御素－1、2和3可有效對(duì)抗HIV-1活性
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 美國(guó)洛克菲勒大學(xué)艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心 曹韻貞教授２００２年１１月１日《科學(xué)》雜志（２９８ 卷）發(fā)表了美國(guó)洛克菲勒大學(xué)艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心副教授張林琦題為“人α－防御素－１、２、３對(duì)抗ＨＩＶ－１的活性” 的論著。
張林琦利用一種新的蛋白識(shí)別工具即蛋白－芯片技術(shù)，證明人體內(nèi)一族名為α－防御素ａｌｐｈａ－ｄｅｆｅｎｓｉｎｓ－１、２和３ 的小蛋白能在體外抑制ＨＩＶ－１分離株的復(fù)制。 這一發(fā)現(xiàn)揭開了在醫(yī)學(xué)界長(zhǎng)達(dá)１６年的謎。
�。保梗福赌辏茖W(xué)家已經(jīng)確定ＨＩＶ－１感染者體內(nèi)ＣＤ８＋ Ｔ 淋巴細(xì)胞分泌的一種可溶性因子能抑制ＨＩＶ－１的復(fù)制，這種抑制作用與病毒表型無關(guān) 不受組織相容性抗原復(fù)合體－Ｉ型分子或細(xì)胞與細(xì)胞接觸的限制。張林琦等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些小分子蛋白是由刺激正常人群和感染 ＨＩＶ－１的長(zhǎng)期生存者體內(nèi)ＣＤ８＋Ｔ 淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生的。通過對(duì)刺激的和非刺激的ＣＤ８＋Ｔ 淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液的研究特別是利用蛋白－芯片技術(shù)在刺激的培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了一族有２個(gè)或３個(gè)峰的分子，分子量分別為３３７１．９Ｄａ、 ３４４２．５Ｄａ和６３４８６．５Ｄａ，利用單克隆抗體識(shí)別技術(shù)及直接蛋白序列分析技術(shù)證明這些小分子是人α－防御素－１、２ 和３，且這些小分子在正常對(duì)照和長(zhǎng)期生存者中能被檢測(cè)到。相反，在４例處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的ＨＩＶ－１感染者中，刺激培養(yǎng)液中都沒有發(fā)現(xiàn)α－防御素。人α－防御素－１、２和３ 是肽段抗生素，主要來源于中性粒細(xì)胞，也包括ＮＫ細(xì)胞、γδ細(xì)胞、Ｂ細(xì)胞和單核／巨噬細(xì)胞以及某些上皮細(xì)胞。α－防御素像所有防御素一樣，包含半胱氨酸結(jié)構(gòu)，可以形成三個(gè)分子內(nèi)的二硫鍵這些肽段可破壞革蘭陽性和陰性菌的細(xì)胞膜。這些殺菌劑的活性顯然要求防御素分子具有特有的受二硫鍵控制的結(jié)構(gòu)，但不知道是否是因?yàn)檫@些結(jié)構(gòu)而引起抗ＨＩＶ－１活性，也不知道介導(dǎo)抗病毒效應(yīng)的α－防御素內(nèi)部結(jié)構(gòu)的真正成分。繼而研究者分別以人工合成和從人體內(nèi)提純的“α－防御素”為對(duì)象，研究并比較了二者的抗ＨＩＶ－１活性。結(jié)果顯示，兩種防御素都能有效抑制ＨＩＶ－１的復(fù)制。
現(xiàn)在已經(jīng)獲得兩個(gè)商業(yè)化的產(chǎn)品α－防御素－１ 和α－防御素－２。但這些產(chǎn)品與在正常人中通過刺激ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞產(chǎn)生α－防御素相比純度不夠包含了許多雜蛋白。最近張林琦等利用體外生化方法，從人的中性粒細(xì)胞中直接提取了大量的防御素，體外抗病毒實(shí)驗(yàn)中顯現(xiàn)了比商業(yè)化產(chǎn)品高出１０～２０倍的活性。他們同時(shí)對(duì)其他動(dòng)物來源的防御素進(jìn)行了系統(tǒng)研究，已發(fā)現(xiàn)來自某些動(dòng)物的防御素對(duì)病毒有很強(qiáng)的抑制作用。人α－防御素－１、２、３還能抑制１型和２型單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、水泡性口腔炎病毒和流感病毒的活性。人們?cè)陔嗍蟆⑼煤屠鲜笾邪l(fā)現(xiàn)了類似防御素肽段的適度抗ＨＩＶ－１活性，在昆蟲類中也發(fā)現(xiàn)了同樣的活性。最近證實(shí)，猴θ－防御素的人類同族體（ｒｅｔｒｏｃｙｃｌｉｎ）可在體外阻止ＨＩＶ－１感染。
人α－防御素－１、２、３的發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，使科學(xué)家在了解ＨＩＶ／ＡＩＤＳ的發(fā)病機(jī)制和抗ＨＩＶ－１治療研究方面邁出了一大步。但其抑制ＨＩＶ－１復(fù)制的機(jī)制并不明確。防御素是否就是少數(shù)ＨＩＶ－１感染者可以長(zhǎng)期健康生存而不發(fā)病的唯一或主要原因，機(jī)體內(nèi)是否存在現(xiàn)在尚未被識(shí)別的免疫系統(tǒng)的其他物質(zhì)也在起著抑制ＨＩＶ－１的作用，防御素的發(fā)現(xiàn)能否被轉(zhuǎn)化為一種有效的治療方法，還需要做更多的相關(guān)研究。而α－防御素－１、２、３的發(fā)現(xiàn)，從長(zhǎng)遠(yuǎn)意義上講，已經(jīng)打開了有效研究的大門
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