| 日期：
2006
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09
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27
作者：
來源：
放心醫(yī)苑
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除手術(shù)和放射線局部治療以外，化療和內(nèi)分泌治療在乳腺癌的全身治療中占有相當重要的地位，其中內(nèi)分泌治療經(jīng)歷了從內(nèi)分泌腺體切除（去勢）、生理劑量的激素治療及抗雌激素藥物的廣泛應用等階段。目前已有多種內(nèi)分泌新藥應用于臨床。內(nèi)分泌治療的效果也得到了充分的肯定。一改以往“可有可無的輔助治療”的地位，成為乳腺癌治療必須的甚至是一線治療。
1． 內(nèi)分泌治療機制
乳腺癌是激素依賴性腫瘤，腫瘤細胞上存在的甾體激素受體具有不同程度的激素依賴性，其中對雌激素的依賴性最大。雌激素受體（ER）未與雌激素結(jié)合時，細胞內(nèi)的ER和HSP90結(jié)合形成ER-HSP90復合物，不能激活基因轉(zhuǎn)錄，而ER和雌激素結(jié)合后，ER-HSP90復合物分離并形成ER同源二聚體使受體激活，激活的ER和DNA增強子（雌激素反應元件ERE）結(jié)合成ER-ERE復合物促使形成轉(zhuǎn)錄起始復合物并誘發(fā)轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生生物學效應。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)受ER調(diào)控的蛋白有PR、PS2、C-erB-2、Srp27、TPA和組織蛋白D等。內(nèi)分泌藥物從不同環(huán)節(jié)阻斷雌激素的作用，使腫瘤細胞停滯于G0/G1期，從而達到臨床緩解。藥物種類和作用環(huán)節(jié)如下：
�、� LHRH受體拮抗劑——與促黃體激素釋放激素（LHRH）競爭垂體前葉的LHRH受體，減少促黃體激素分泌，抑制卵巢激素的產(chǎn)生。
�、� 黃體酮類——通過副反饋作用抑制垂體前葉分泌促性腺激素，以降低血清雌激素水平；另外，還可阻止ER在細胞核內(nèi)的蓄積，使雌激素“無的放失”。
�、� 芳香化酶抑制劑——抑制腎上腺皮質(zhì)中雄激素芳香化成為雌激素的過程，減少絕經(jīng)后雌激素的產(chǎn)生。
�、� 抗雌激素藥物——與雌激素競爭癌細胞的ER，形成的復合物可降低癌細胞增殖速度。
2. 內(nèi)分泌治療療效和優(yōu)點
2.1療效 總的來講，未經(jīng)雌激素受體檢測的乳腺癌病例內(nèi)分泌治療的有效率為30%；ER陽性患者的有效率為50-60%，部分內(nèi)分泌治療無效的原因可能與ER發(fā)生突變、癌細胞中除ER以外還存在其它激素受體甚至一種腫瘤存在兩種不同的細胞群等有關(guān)；ER陰性患者的有效率僅為5-8%；ER、PR雙陽性者高達70%；若ER、PR、PS2蛋白表達均為陽性，內(nèi)分泌治療的敏感性更高，但有效率都達不到100%。
2.2 優(yōu)點
①毒副反應輕，對正常組織無明顯損害，可有效保證患者的生活質(zhì)量。
②均為口服藥物，使用方便。
�、劢徊婺退幧�，復發(fā)的病人仍有效。
�、苤形痪徑馄冢∕S）12—18個月，明顯優(yōu)于化療的6—8個月。
�、輧�(nèi)分泌治療的病情穩(wěn)定（SD）病例，雖然腫瘤并未很快縮小，但可獲得與CR或PR相仿的緩解期和生存期，因此SD病例應視為內(nèi)分泌治療有效。
3.內(nèi)分泌治療應注意以下幾點原則
3.1內(nèi)分泌治療和化療不宜在同一時間段內(nèi)聯(lián)用.以往一直認為內(nèi)分泌治療是“療效不確切、可有可無的輔助治療” ，大部分醫(yī)生不敢單獨應用內(nèi)分泌治療，目前已肯定內(nèi)分泌治療可取得與化療相近的療效，單獨使用不僅可以發(fā)揮它們在不同時間段里的最大作用，也有利于觀察療效，篩選出有效的治療藥物。如果內(nèi)分泌治療1-2個月后病情進展，應果斷停用內(nèi)分泌治療，改用化療或其它新的內(nèi)分泌藥物。
3.2盡量延長內(nèi)分泌治療的時間,治療期間不必一味地追求CR+PR率,更要重視CR+PR+≥6個月SD的臨床效益,只要病情無進展(PD),就應當一直堅持內(nèi)分泌治療,最好持續(xù)用藥3-5年時間.
3.3盡早將內(nèi)分泌治療作為一線治療,從來曲唑(氟隆)的臨床研究結(jié)果看,術(shù)前新輔助治療的有效率50%左右,一線治療解救30%,二線解救為20%左右。另外，盡管一線治療和二線治療的有效率有明顯差別,仍不能放棄晚期患者的二線治療。
3.4內(nèi)分泌之間很少交叉耐藥，若一種藥物耐藥可選用另一種內(nèi)分泌藥物，過去一度有效的患者再用新的內(nèi)分泌藥物還可能有效。
3.5要注意Her-2基因?qū)?nèi)分泌治療耐藥的影響。
3.6不要輕易放棄骨轉(zhuǎn)移病人的治療。骨轉(zhuǎn)移屬不可測量病灶，但它依然是可評估病灶，來曲唑一線治療骨轉(zhuǎn)移的有效率為22%，二線治療仍可達15-16%，一線治療出現(xiàn)病變進展的中位時間為9-7個月。用藥1-2個月后只要癥狀改善，X線片顯示溶骨性破壞區(qū)出現(xiàn)很少的鈣化灶都應認為PR，繼續(xù)堅持內(nèi)分泌治療。
4.適應癥
�、傩g(shù)后ER陽性患者，無論是絕經(jīng)前、絕經(jīng)后，也不論掖窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，都應采用內(nèi)分泌治療，ATM的療效不亞于化療，且應堅持用藥5年。
�、谛g(shù)后未做ER檢測的絕經(jīng)后患者的ER陽性比例通常在2/3以上，可先用內(nèi)分泌治療，無效時再采用聯(lián)合化療。
③晚期或復發(fā)的患者，ER陽性應首選內(nèi)分泌治療，ER不明的絕經(jīng)后患者先用內(nèi)分泌治療，無效時再用聯(lián)合化療；ER不明的絕經(jīng)前患者和ER陰性患者則應先采用化療，化療無效立即改用內(nèi)分泌治療。
�、苄g(shù)后ER陰性的高�；颊咭矐捎脙�(nèi)分泌治療，高危因素包括：腫瘤直徑＞3cm、分化程度Ⅱ-Ⅲ級、年齡＜35歲、淋巴結(jié)陽性等。
5.常用內(nèi)分泌藥物
5.1抗雌激素藥物：TAM是最常用的非甾體類抗雌激素藥物，TAM是激素依賴性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的一線藥物，也是ER陽性的原發(fā)性乳腺癌治療的首選藥物。用法為10mg 2/日或20mg 1/日，EBCTCG的研究結(jié)果表明，服藥1、2、5年其復發(fā)的危險性分別降低21%、28%和50%，故建議至少服藥5年。TAM的副作用有面部潮紅、食欲減退甚至惡心、陰道瘙癢、陰道出血、月經(jīng)失調(diào)等。大宗病例研究未發(fā)現(xiàn)TAM有誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的危險，但閉經(jīng)后或有腫瘤家族史者易受TAM誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的危險性，故定期婦科檢查是必要的。同類新藥還有法樂通（Toremifen）和屈洛昔芬（droloxifene），此類藥物對肝臟轉(zhuǎn)移瘤無效，因為肝臟內(nèi)含有另外的抗雌激素受體。
5.2黃體酮類：主要有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA），此類藥物對絕經(jīng)前及絕經(jīng)后的患者均有效，ER或PR陽性患者療效更佳，TAM治療無效者仍有效，對骨轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于TAM，由于其導致肥胖、乳房脹痛、陰道出血及少見的血栓癥等副作用，較少用于術(shù)后的內(nèi)分泌治療，主要用于改善食欲、增加體重、保護骨髓功能、提高化療耐受性等，每日用量300mg
5.3LHRH受體拮抗劑：此類藥物的治療效果與外科去勢相同，但是可逆性的。主要適應癥為絕經(jīng)前、ER陽性的患者。對進行性、復發(fā)性乳腺癌的有效率為37%，ER陽性者為50%，此類藥物主要有g(shù)oserelin 和 leuplolide兩種，引起骨質(zhì)疏松和心血管系統(tǒng)的副作用輕微，主要是卵巢功能減退的各種癥狀，如頭痛、眩暈、惡心嘔吐及發(fā)熱感等，但均不影響藥物的繼續(xù)使用。
5.4芳香化酶抑制劑：最早的氨基導眠能（AG）為特異性不強的非選擇性芳香化酶抑制劑，新一代的藥物選擇性強、副作用少，主要有福美坦（formestane）、法典唑(fadrozole)阿那曲唑(anastrozole)、氟氯唑(vorozole)、和來曲唑(letrozole)等，主要作用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線治療，TAM治療無效的絕經(jīng)后乳腺癌的推薦劑量為2.5mg/日。來曲唑新輔助治療的有效率為50%，一線治療為30%、二線治療為20%，對骨轉(zhuǎn)移的患者有22%的有效率。是目前最推崇的新一代內(nèi)分泌治療藥物。尤其值得重視的是，此類藥物對HER-1/2過度表達、ER陽性的TAM耐藥乳腺癌有很好的療效，如新輔助治療的有效率為88%，而ATM只有21%。 |
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